เช่นเดียวกันกับ BioShock และ BioShock 2 เกม BioShock Infinite เป็นเกมแนวเดินยิงมุมมองบุคคลที่หนึ่งที่มีส่วนประกอบของเกมสวมบทบาทสอดแทรก ทั้งนี้เมื่อเทียบกับฉากที่เป็นพื้นที่ปิดอย่างเมืองใต้น้ำ Rapture ในเกม 2 ภาคแรก แล้ว เมือง Columbia ในเกมภาคนี้ มีฉากหลังที่เปิดกว้างกว่ามาก เป็นโอกาสให้ผู้เล่นได้ต่อสู้ในการต่อสู้ที่มีการเปลี่ยนแปลงไปมาตลอดเวลา ผู้เล่นรับบทเป็นตัวละคร Booker และต้องต่อสู้กับศัตรูใน Columbia โดยใช้อาวุธและอุปกรณ์ต่างๆ เพื่อทำภารกิจให้ลุล่วงไปเป็นข้อๆ ผู้เล่นสามารถถืออาวุธได้มากที่สุด 2 อัน และสามารถเก็บอาวุธและลูกกระสุนได้จากร่างของศัตรูที่ถูกกำจัดแล้วหรือตามสถานที่ต่างๆ ในเมือง นอกจากพลังชีวิต (Health) แล้ว ผู้เล่นยังมีเกราะอีกชั้นหนึ่งด้วย เกราะนี้เป็นแถบพลังที่มีขีดจำกัด คอยปกป้องพลังชีวิตหลักเอาไว้อีกขั้นหนึ่ง เมื่อถูกทำลายแล้วสามารถฟื้นกลับขึ้นเต็มได้เอง ในขณะที่พลังชีวิตนั้นฟื้นเองไม่ได้ ผู้เล่นจะต้องเก็บไอเท็มเติมพลังชีวิตจากฉาก เช่น ชุดอุปกรณ์การแพทย์ หรืออาหาร หากผู้เล่นพลาดจนตายจะฟื้นขึ้นมาใหม่ในพื้นที่ปลอดภัย เสียเงินเล็กน้อย ได้พลังชีวิตคืนมาบางส่วน ได้ลูกกระสุนเพิ่ม ในขณะที่ศัตรูในบริเวณใกล้เคียงก็จะมีพลังชีวิตเพิ่มขึ้นเล็กน้อยเช่นกัน ทั้งนี้แม้จะเสียเงินไปจนหมดผู้เล่นก็ยังสามารถฟื้นขึ้นมาใหม่ได้